Аторвастатин относится к классу препаратов, называемых «статинами», которые являются конкурентными ингибиторами 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента (ГМГ-КоА) редуктазы — фермента, участвующего в производстве холестерина .

Препарат используется для снижения уровня общего холестерина в крови, липопротеинов низкой плотности (LD), апопротеина (Apo)-B и триглицеридов. Применение должно быть одобрено лечащим врачом. Важно предварительно изучить инструкцию.

Лекарство также повышает уровень ЛПВП (хорошего холестерина) и помогает предотвратить сердечно-сосудистые заболевания. Он одобрен для лечения дисбеталипопротеинемии — редкого наследственного заболевания, связанного с повышенным уровнем холестерина и триглицеридов.

Принцип действия

ГМГ-КоА-редуктаза является ключевым ферментом, участвующим в производстве холестерина. Фермент превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина в печени.

Применение препарата Аторвастатин ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, следовательно, нарушает синтез холестерина в организме. Это также увеличивает количество рецепторов ЛПНП в клетке; что приводит к повышенному поглощению ЛПНП клетками и снижению уровня ЛПНП в плазме. Продукт имеет форму, комплементарную активному центру ГМГ-КоА-редуктазы, а также образует специфические водородные связи внутри активного центра.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Все препараты, принадлежащие к классу статинов, имеют общий механизм действия, однако они различаются по своей структуре, фармакокинетическому профилю и эффективности. Химическая структура препарата определяет его растворимость в воде, что в конечном итоге влияет на фармакокинетические свойства — всасывание, распределение, метаболизм и выведение.

Аторвастатин таблетки

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь. Максимальные концентрации в плазме достигаются в течение 1-2 часов, а степень абсорбции увеличивается с увеличением дозы. Концентрация в плазме также зависит от популяции, которую лечат. Более высокие концентрации обнаруживаются у пожилых людей (возраст 65 лет и старше), женщин и пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Поэтому применение нужно обсудить с врачом.

Прежде чем попасть в системный кровоток, аторвастатин подвергается метаболизму в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и печени. Это явление называется метаболизмом первого прохождения.

Пища снижает скорость растворения препарата, однако это не сильно влияет на степень всасывания лекарств. Ожидается, что изменения скорости всасывания аторвастатина не будут иметь клинически значимого эффекта, следовательно, препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение: объем распределения составляет приблизительно 381 литр, и препарат на 98% связывается с белками плазмы.

Метаболизм

Аторвастатиновая кислота в значительной степени метаболизируется в свои активные производные в кишечнике и печени в результате таких химических реакций, как окисление, лактонизация и глюкуронирование. На эти активные производные приходится почти 70% ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы.

Выведение

Препарат Аторвастатин и его метаболиты выводятся с желчью. Менее 2% выводится с мочой. Период полувыведения лекарственного средства определяется как время, необходимое для того, чтобы концентрация лекарственного средства в организме уменьшилась наполовину. Период полувыведения аторвастатина составляет примерно 14 часов, но период полувыведения ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за вклада активных метаболитов аторвастатина.

Аторвастатин и его активные метаболиты фармакологически активны. Печень является основным органом-мишенью действия, являясь главным местом синтеза холестерина и клиренса ЛПНП. Степень снижения ЛПНП зависит от дозы препарата, а не от концентрации препарата в плазме. Следовательно, индивидуальный режим дозирования должен основываться на терапевтическом ответе. Применение только по инструкции.

Взаимодействие препаратов

Ниже приведены некоторые важные лекарственные взаимодействия аторвастатина.

Аторвастатин препарат

Ингибиторы цитохрома P450 3A4 (CYP 3A4)

Аторвастатин метаболизируется цитохромом Р450 3А4; поэтому одновременное применение препаратов, ингибирующих CYP 3A4, может привести к повышению концентрации аторвастатина в крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении аторвастатина с кларитромицином, ингибиторами протеазы и итраконазолом, которые являются препаратами, обладающими сильным ингибирующим действием на CYP 3A4.

Индукторы цитохрома P450 3A4

Эфавиренз и рифампин являются препаратами с активностью, индуцирующей цитохром Р450 3А4; таким образом, одновременное применение аторвастатина с этими препаратами может привести к усилению метаболизма аторвастатина и снижению концентрации аторвастатина в плазме.

Ингибиторы органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1)

OATP1B1 является переносчиком поглощения, ответственным за поглощение лекарств из крови печенью.

Аторвастатин и его метаболиты являются субстратами транспортера OATP1B1. Лекарства, такие как циклоспорин, являются ингибиторами OATP1B1 и вызывают ингибирование поглощения аторвастатина печенью. В конечном итоге это приводит к повышению биодоступности аторвастатина, что приводит к повышению уровня препарата в организме. Это, в свою очередь, приводит к повышенному риску мышечной токсичности аторвастатина, известной как миопатии. Таким образом, следует строго избегать одновременного применения аторвастатина с циклоспорином.

Гемфиброзил

Гемфиброзил – липидмодифицирующий препарат, относящийся к классу фибратов. Одновременное применение аторвастатина с гемфиброзилом приводит к снижению метаболизма аторвастатина. Это приводит к повышению концентрации аторвастатина и более высокому риску развития миопатий.

Ниацин

Применение аторвастатина с высокими дозами никотиновой кислоты увеличивает риск развития рабдомиолиза — серьезного состояния, характеризующегося разрушением скелетной мышечной ткани.

Дигоксин

Одновременное применение аторвастатина и дигоксина приводит к повышению концентрации дигоксина в крови. Хотя точный механизм, ответственный за этот эффект, неизвестен, исследование, проведенное Boyd RA et al., показало, что аторвастатин ингибирует секрецию дигоксина в просвет кишечника. Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под регулярным наблюдением в начале терапии аторвастатином.

Колхицин

Одновременное применение аторвастатина с колхицином может привести к повышению биодоступности аторвастатина, предрасполагая к возникновению миотоксичности, такой как рабдомиолиз. Аторвастатин является субстратом Р- гликопротеина , а колхицин является ингибитором Р-гликопротеина; их сочетание изменяет фармакокинетику препарата за счет увеличения биодоступности и поглощения аторвастатина органами.

Оральные контрацептивы

Аторвастатин может повышать концентрацию в крови пероральных контрацептивов, таких как норэтиндрон и этинилэстрадиол.

Грейпфрутовый сок

Употребление грейпфрута или грейпфрутового сока может повысить концентрацию аторвастатина в плазме крови, что, в свою очередь, повышает вероятность побочных реакций. Это происходит потому, что грейпфрут содержит фуранокумарины, которые ингибируют CYP 3A4 — фермент, отвечающий за метаболизм аторвастатина. Эффект заметен, когда сока потребляется более 1,2 литра в день.

Естественные альтернативы статинам без побочных явлений

Общие побочные эффекты

Часто сообщалось о миопатиях у пациентов, принимающих препарат. Патологии представляют собой группу состояний, поражающих скелетные мышцы, и характеризуются мышечной болью, болезненностью мышц или мышечной слабостью. Повышенный уровень креатинфосфокиназы является характерным признаком миопатии.

Рабдомиолиз, опасный для жизни синдром, может возникать в тяжелых случаях миопатии. Рабдомиолиз — это сложное состояние, вызванное разрушением волокон скелетных мышц и утечкой этих белков в кровоток, что, среди прочего, может нарушить нормальную функцию почек.

Одним из распространенных факторов, предрасполагающих к развитию миопатии и рабдомиолиза, является комбинация аторвастатина с препаратами, повышающими концентрацию аторвастатина в плазме крови. Пожилой возраст (старше 65 лет), неконтролируемый гипотиреоз и заболевания почек являются некоторыми другими факторами риска развития миопатии.

Стратегии, полезные для лечения миопатий, включают снижение дозы, временное прекращение терапии или переход на другой статин.

Аторвастатин также может вызывать изменения ферментов печени. Перед началом терапии следует провести тесты ферментов печени; уровень ферментов также следует регулярно контролировать в течение курса терапии. Если уровни сывороточных трансаминаз более чем в три раза превышают верхнюю границу нормы, следует уменьшить дозу аторвастатина или отменить препарат. Усталость, потеря аппетита, темная моча, пожелтение кожи и боль в животе — некоторые распространенные симптомы заболевания печени.

Боль в суставах, боль в конечностях, проблемы с пищеварением, простуда, бессонница и инфекции мочевыводящих путей — вот некоторые другие частые побочные эффекты, наблюдаемые у пациентов, принимающих аторвастатин.

Из-за своей склонности вызывать серьезные побочные эффекты аторвастатин противопоказан лицам с активными заболеваниями печени, повышенной чувствительностью к аторвастатину или любому из его компонентов, беременным женщинам и кормящим матерям.

Источники

Янг С.Г. и соавт. (2012). Снижение уровня холестерина в плазме за счет повышения уровня рецепторов ЛПНП — еще раз. Медицинский журнал Новой Англии . дои: 10.1056/NEJMe1202168

Издательство Гарвардского здравоохранения. Грейпфрутовый сок и статины. www.health.harvard.edu/heart-health/grapefruit-juice-and-statins

Wiggins BS et al., (2016) Рекомендации по управлению клинически значимыми лекарственными взаимодействиями со статинами и некоторыми агентами, используемыми у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями: научное заявление Американской кардиологической ассоциации. Тираж . https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000456

Туфан А. и др . (2006)Рабдомиолиз у пациента, получавшего колхицин и аторвастатин. Анналы фармакотерапии. https://doi.org/10.1345%2Faph.1H064